La maladie de Parkinson se caractérise par une perte progressive des neurones dopaminergiques et une baisse progressive de la concentration en dopamine au niveau cérébral. Pour pallier ce manque, la prise en charge actuelle de la maladie de Parkinson se base sur l'administration de lévodopa ou d'agonistes dopaminergiques (mimant l'action de la dopamine).
Bien qu'efficace pour améliorer les fonctions motrices dans un premier temps, le traitement perd en efficacité sur le long terme et entraîne l'apparition de certains effets secondaires handicapants comme la dyskinésie et les fluctuations motrices.
En se basant sur ce constat, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont imaginées pour agir en amont pour empêcher la dégradation des neurones dopaminergiques ou au contraire créer de nouveaux neurones permettant d'assurer la production de dopamine.
Immunothérapie : utiliser les anticorps pour empêcher l'accumulation de l'alpha-synucléine
Un des principaux mécanismes aboutissant à l'apoptose des neurones est l'accumulation d'une protéine appelée l'alpha-synucléine. La présence d’agrégats anormaux d’alpha-synucléine est un signe fort conduisant au diagnostic de la maladie de Parkinson.
Il a été prouvé que cette protéine pouvait être transférée d'un neurone à l'autre, conduisant alors à la destruction progressive de l'ensemble des neurones dopaminergiques.
Une des stratégies consiste donc à limiter l’agrégation et la propagation de cette alpha-synucléine. Des anticorps ciblant cette protéine sont aujourd'hui à l'étude. Deux candidats PRX002 (Prothena) et BIIB054 (Biogen) ont démontré une bonne tolérance lors des essais de phase I. Les essais de phase II sur ces anticorps sont actuellement en cours.
Cette stratégie est une approche intéressante, cependant certains points restent incertains.
Pour que les anticorps développés soient efficaces, ils doivent notamment traverser la barrière hémato-encéphalique qui une protection du cerveau face aux éléments du sang circulant.
De plus l'utilisation de ces anticorps empêcherait toute action de l'alpha-synucléine dont la fonction principale n'est pas encore comprise. Empêcher l'action de cette protéine pourrait entraîner des effets secondaires importants qui sont aujourd'hui difficiles à prévoir.
Exploiter le potentiel de molécules déjà connues
Une des stratégies proposées est d'utiliser des molécules déjà sur le marché et indiquées dans d'autres pathologies, pour bloquer certains mécanismes responsables de la mise en place de la maladie de Parkinson.
Comme pour les anticorps, on pourra faire le choix d'essayer de réduire la concentration d'alpha synucléine.
D'autres mécanismes peuvent également être ciblés comme l'inflammation des neurones ou la dysfonction mitochondriale (la mitochondrie fournit de l'énergie nécessaire au bon fonctionnement général des cellules).
Réduire la concentration en alpha-synucléine
Deux molécules réduisant la concentration de l'alpha-synucléine au niveau cérébral sont actuellement en étude : le nilotinib utilisé en temps normal pour le traitement de la leucémie et la terazosin utilisé dans l'hypertrophie bénigne de la prostate. Le nilotinib semble cependant présenter un effet thérapeutique limité et la terazosin pourrait entraîner des effets secondaires aggravant certains problèmes liés à la maladie de Parkinson comme les chutes de tension.
Restaurer la fonction mitochondriale
L'acide ursodésoxycholique, utilisé dans le traitement de la cirrhose biliaire primaire, a prouvé sa capacité à restaurer la fonction mitochondriale, indispensable pour assurer la survie des cellules. Son efficacité a été prouvée sur des modèles murins et des patients présentant des mutations des gènes PARKIN et LRKK2 (une mutation de ces gènes favorise le développement de la maladie de Parkinson).
Suite à ces observations, une étude de phase II a débuté et le recrutement de 30 patients en phase précoce de la pathologie est en cours.
La N-acétylcysteine (molécule) et le glutathion (protocole) étaient également considérés comme de potentiels candidats, mais les études cliniques de phase II n'ont pas montré de bénéfices cliniques.
Réduire l'inflammation des neurones
Les études menées démontrent une implication forte du système immunitaire (et donc des phénomènes d'inflammation) dans la mise en place et l’entretien de la maladie de Parkinson.
Plusieurs molécules sont aujourd'hui à l'essai pour réduire l'inflammation des neurones et donc leur dégradation. La molécule la plus prometteuse, actuellement en phase IIa est la AZD3241 qui cible la myélopéroxydase.
Cette enzyme joue un rôle important dans les mécanismes immunitaires et inflammatoires. En inhibant cette dernière, on parviendrait à réduire l'impact de ces mécanismes sur la dégradation des neurones dopaminergiques.
Les facteurs neurotrophiques sont des protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones. Ce sont donc des candidats de choix pour améliorer la survie des neurones dopaminergiques et les protéger d'éventuels déséquilibres.
Le GDNF (facteur neurotrophique dérivé de la glie) est actuellement à l'étude. Les résultats sont pour le moment mitigés. Les deux premières études publiées à ce sujet ont montré une amélioration du score UPDRS (score utilisé pour mesurer l'ensemble des symptômes relatifs à la maladie de Parkinson) et une restauration partielle de la voie nigro-striée (la plus touchée dans la maladie de Parkinson).
Cependant, deux études plus importantes ont ensuite échoué à reproduire ces résultats.
Selon les experts, le développement d'un traitement basé sur des facteurs neurotrophiques reste tout de même un sujet d'étude intéressant qui doit être poursuivi.
Un candidat prometteur : l'exenatide
La molécule la plus prometteuse aujourd'hui est l'exenatide, utilisé normalement pour le traitement du diabète de type II. Des effets neuroprotecteurs ont été observés lors des études précliniques menées sur des modèles animaux.
Une étude de phase II a été réalisée et une baisse du score UDPRS a été constatée en comparaison à un groupe contrôle ne prenant pas ce traitement.
Une étude de phase III sur un grand nombre de personnes est aujourd'hui en cours.
Divers mécanismes peuvent expliquer ce potentiel effet neuroprotecteur : inhibition de l'apoptose ("suicide cellulaire"), réduction de la neuroinflammation, réduction du stress oxydant et promotion de la neurogenèse (production de nouveaux neurones).
L'apport des cellules souches : vers une régénération des neurones
Dans cet article, nous vous avons déjà parlé du formidable potentiel des cellules souches pour régénérer les neurones disparus. Les résultats de l'étude de Takahashi, ayant débutée à la fin de l'année 2018, devraient bientôt être présentés.
Pendant ce temps, une étude sur un patient unique a été réalisée et publiée sur le New England Journal of Medecine en mai 2020.
L'objectif de cette étude était d'injecter des cellules progénitrices de neurones dopaminergiques dans le cerveau du patient afin d'induire leur maturation et de remplacer les cellules manquantes.
Comment obtenir ce greffon de cellules souches ?
Les cellules souches utilisées étaient des cellules issues du patient lui-même et non d'un embryon, c'est celui sont appelées les iPScs (ou cellules pluripotentes induites). Elles sont obtenues en prélevant des fibroblastes du patient par une biopsie de peau puis en les différenciant (transformant) vers ce type de cellules souches.
Ces cellules souches sont ensuite cultivées dans des boites de pétri et transformées à leur tour en progéniteurs de neurones dopaminergiques.
Comment l'effet a-t-il été mesuré ?
Suite à la greffe, des mesures cliniques ont été réalisées à travers deux questionnaires standardisés et très utilisés dans l'évaluation de la prise en charge des patients :
MDS-UDPRS pour évaluer les symptômes moteurs et non-moteurs du patient atteint de la maladie de Parkinson
PDQ-39 pour évaluer la qualité de vie
De plus, des mesures d'imagerie ont été effectuées afin d'évaluer la survie des cellules et la variation de la concentration en dopamine.
Quels ont été les résultats ?
24 mois après la greffe, il a été constaté une survie totale des cellules greffées.
Cependant l'augmentation de la concentration en dopamine reste modeste.
Au niveau des deux scores proposés, on constate une baisse importante du score PDQ-39 et une baisse plus modérée du score UPDRS en phase off et non (une baisse de ces scores traduit un meilleur état général du patient).
Bien que cette étude soit une première approche intéressante, elle reste peu recevable sur le plan scientifique. Un seul patient a été inclus et aucune comparaison avec un groupe contrôle n'est effectuée.
Ces nouvelles thérapies basées sur la greffe de cellules souches sont au cœur de la thérapie future et seront à suivre de près lors de l'année 2021.
Notre conclusion
Les recherches autour de la maladie de Parkinson et notre compréhension accrue des mécanismes neurologiques ont donné naissance à de nouvelles cibles thérapeutiques.
Les acteurs du milieu de la santé mettent toutes les ressources nécessaires au développement de nouvelles thérapeutiques.
Cependant, le développement d'une nouvelle approche thérapeutique reste extrêmement complexe et long.
Des solutions non médicamenteuses sont également en discussion et en développement dans le milieu des dispositifs médicaux (stimulation cérébrale profonde) et de la rééducation (nouvelles approches).
Pour en savoir plus sur l'avancement de nos recherches autour de la rééducation de la maladie de Parkinson, nous vous invitons à cliquer ici 👇
Sources
